ISBN 958-95329-4-2
Guía Práctica para el Control de Enfermedades Metabólicas

Anexo No.2
Diagnostico y Tratamiento Farmacológico
de las HIPERLIPIDEMIAS
Por su excelente calidad transcribimos las:
Recomendaciones para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular
ALTERACIONES LIPÍDICAS COMO FACTOR DE RIESGO

de la Sociedad Española de Arterioesclerosis - SEA en http://www.searteriosclerosis.org/

LÍPIDOS Y RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR - Colesterol total, cLDL y riesgo cardiovascular - Colesterol HDL y riesgo cardiovascular - Triglicéridos y riesgo cardiovascular - Consecuencias de la reducción de la colesterolemia - CRITERIOS DE GARANTÍA DE CALIDAD EN LAS MEDICIONES DE LÍPIDOS - DIAGNÓSTICO DEL RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR - OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE - PROTOCOLOS DE ACTUACIÓN - TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE

LÍPIDOS Y RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Aunque la arteriosclerosis es, sin duda, un proceso multifactorial, los conocimientos actuales avalan la hipótesis lipidica. La aterogénesis tiene lugar a través de varias etapas, a lo largo de décadas, que se inician con la aparición de la estría grasa en la primera década continuando con la estría fibrosa a partir de la segunda o tercera década y, finalmente, la placa complicada por hemorragia, trombosis o calcificación, que es el fenómeno responsable del evento clínico (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, etc.).

Las evidencias actuales, especialmente las experimentales, demuestran que este proceso se inicia con la disfunción endotelial a través de varias causas, entre las que sobresale la modificación, generalmente oxidativa, de la LDL. El endotelio alterado, funcional o estructuralmente, oxida la LDL, aumenta la permeabilidad a ésta y libera agentes quimiotácticos y mitógenos, semejantes al PDGF, que atraen monocitos a la pared arterial. Los monocitos se acumulan en el subendotelio arterial, se cargan de colesterol por endocitosis no controlada por el receptor de LDL y se transforman en células espumosas (sustrato de la estría grasa). Estas células liberan sustancias mitógenas y quimiotácticas que actúan sobre nuevos monocitos circulantes y células musculares lisas de la capa media. Bajo el efecto de estas sustancias, las células emigran y proliferan en la subíntima arterial, donde segregan colágeno, glicosaminoglicanos y se cargan de colesterol hasta transformarse en células espumosas.

Las placas fibrosa y ateromatosa están constituidas por diversas proporciones de células, fundamentalmente espumosas, detritus celulares, colesterol y otras sustancias extracelulares. La placa de ateroma, rica en lípidos y restos necróticos, es susceptible de complicarse por rotura, hemorragia intraplaca, trombosis mural o calcificación y causar el episodio vascular. Volver a Menú

Colesterol total, cLDL y riesgo cardiovascular

Las evidencias que soportan el papel del colesterol en la aterogénesis son numerosas y convincentes.

Datos experimentales

Desde que Virchow encontró colesterol en las placas de ateroma en 1856 y Anistschow consiguió producir arteriosclerosis en conejos sometidos a dieta rica en grasa y colesterol, la ateromatosis se ha podido reproducir experimentalmente, con mayor o menor dificultad, en distintas especies de animales, incluidos los primates. Esto ha contribuido a clarificar nuestros conocimientos sobre las etapas iniciales del proceso ateromatoso.

Menos conocido es el hecho de que la arteriosclerosis puede ser revertida con dieta que normalice los niveles de colesterol. Existen modelos animales que remedan determinados tipos de hiperlipemias observadas en humanos: el conejo Watanabe, que presenta una hipercolesterolemia por ausencia de receptores para la LDL, semejante a la hipercolesterolemia familiar homozigota, desarrolla una arteriosclerosis precoz e intensa que, acorde Con la hipótesis de la aterogénesis comentada, se retrasa y disminuye con probucol (potente agente antioxidante); el conejo Saint Thomas, que presenta hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, semejante a la tipo lIB humano, también desarrolla arteriosclerosis que puede ser inhibida/revertida con dieta y/o fármacos que disminuyan el colesterol.

Dalos epidemiológicos

Más de 50 estudios prospectivos han demostrado la existencia de una relación estrecha, fuerte y gradual, con gran valor predictivo, entre las cifras elevadas de colesterol total y cLDL con la aparición de cardiopatía isquémica y mortalidad cardiovascular. El Estudio de Siete Países demostró una estrecha relación entre el consumo de grasa saturada de las poblaciones con sus concentraciones de colesterol y de éstos con la tasa de mortalidad cardiovascular. Un hallazgo importante de este estudio fue que cuando el colesterol no está ni siquiera moderadamente elevado el resto de los factores de riesgo de enfermedad coronaria pierden su poder predictivo de la cardiopatía isquémica, aunque los mantengan para otros procesos (por ejemplo, tabaco y cáncer de pulmón o hipertensión arterial con hemorragia cerebral). Volver a Menú

En una revisión reciente de 9 estudios epidemiológicos, utilizando análisis multivariante, se demostró que el efecto independiente del colesterol sobre el riesgo de cardiopatía isquémíca se materializa en un incremento del 9,1% por cada 10 mg/dl de aumento del colesterol sérico, lo que equivale, aproximadamente, a un aumento del 2% en la tasa de cardiopatía isquémica por cada 1% de aumento en la concentración de colesterol total plasmático. Si consideramos 160 mg/dl como concentración ideal de colesterol total, el riesgo relativo derivado del aumento del colesterol total a 200, 240,300 y 400 mg/dl puede ser, respectivamente, de 1,4; 2;3,4, y 8,1. No se ha descrito una relación similar con el riesgo coronario con ningún otro factor de riesgo. Todo lo anterior, junto con la descripción fisiopatológica comentada, hacen del colesterol el principal agente causal de la arteriosclerosis.

Estudios de Intervención

Quizá los datos más convincentes de la realidad de la hipótesis lipídica de la arteriosclerosis derivan de los múltiples estudios de intervención dietética y/o farmacológica. El Estudio Oslo es, dentro de los de intervención dietética, tin modelo de lo que puede lograrse con los cambios de hábito de la población general. En el grupo de intervención sometido a dieta pobre en grasas animales y abandono del tabaco, se consiguió una reducción del 50% en la incidencia de cardiopatía isquémica, con un descenso del 10% del colesterol comparado con el grupo control no sujeto a recomendaciones sobre sus hábitos higienicodietéticos. El estudio estadístico demostró que sólo el 25% del descenso en la incidencia de cardiopatía isquémica dependía del tabaco

En un estudio más reciente (Lifestyle Intervention Trial) realizado en un pequeño grupo de pacientes muy motivados, sometidos a una dieta casi vegetariana (menos del 10% de las calorías procedieron de la grasa), con programa de ejercicios fisicos, tratamiento del estrés y abandono del tabaco, se demostró angiográficamente una regresión significativa de la arteriosclerosis, proporcional al grado de adherencia al programa, con un descenso del 24% en la concentración de colesterol total y del 37% en la de cLDL, partiendo de niveles moderados (227 mg/dl y 152 mg/dl, respectivamente).

Existen numerosos estudios de intervención farmacológica que demuestran un descenso de la incidencia y mortalidad por ECV proporcional a la disminución conseguida en los niveles de colesterol, con una relación de 1:2, es decir, que un descenso del 1% en la concentración del colesterol se acompaña de una disminución del 2% en la tasa de mortalidad esperada por cardiopatía isquémica, confirmando los datos proporcionados por los estudios epidemiológicos.

Se han publicado al menos 9 trabajos de intervención farmacológica en los que se valora angiográficamente el efecto de la terapéutica hipolipemiante. Los resultados demuestran, en ambos sexos, una disminución de la progresión y (en la mayoría de los casos) una regresión significativa de las placas de ateroma, confirmando los resultados obtenidos en la arteriosclerosis experimental. En algunos de estos estudios, se ha demostrado además una disminución importante de las manifestaciones clínicas (muerte súbita, angina e infarto de miocardio) relacionada con el grado de regresión conseguido, así como una tendencia clara a la reducción de la mortalidad total. Volver a Menú

Colesterol HDL y riesgo cardiovascular

Son numerosos los estudios epidemiológicos que demuestran la existencia de una estrecha correlación inversa entre las concentraciones de cRDL y la prevalencia y mortalidad de causa cardiovascular, con valor predictivo potente e independiente, especialmente en mujeres. Por otro lado se sabe que las mujeres en edad fértil tienen una frecuencia de patología cardiovascular mucho más baja que los varones y ello parece estar en relación con unos niveles más elevados de cRDL, ventaja que tiende a perder el sexo femenino con la menopausia y, confirmando lo anterior, recupera al recibir terapia hormonal sustitutiva con estrógenos que elevan el cIIDL.

El reanálisis de los resultados de varios estudios de intervención farmacológica ha puesto en evidencia que una parte importante de los beneficios sobre la mortalidad cardiovascular conseguidos son dependientes del incremento logrado en la concentración de cHDL, aunque aún no existe ningún estudio prospectivo de intervención farmacológica donde se actúe solo sobre el cHDL.

La potencia del cHDL como predictor del riesgo ha sido estimada en un metaanálisis, llegando a la conclusión de que aumentos de 1 mg/dl conllevan una disminución de la mortalidad cardiovascular del l,5-2.7% en varones y del 2,5-4,7% en mujeres.

Triglicéridos y riesgo cardiovascular

Durante mucho tiempo se ha discutido el papel de los triglicéridos como factor de riesgo cardiovascular. En la actualidad existen datos suficientes que avalan su poder predictivo cuando coexisten con otros factores de riesgo, epecialmente con niveles bajos de cHDL. Sin embargo, aún no está claro si la hipertrigliceridemia aislada es un factor de riesgo independiente. Esto puede ser debido a la heterogeneidad de las hipertrigliceridemias; así, mientras las partículas IDL, ricas en triglicéridos, son claramente aterógenas, los triglicéridos vehiculizados sobre todo por VLDL o por quilomicrones, de mucho mayor tamaño, no parecen ser aterógenos. Por otro lado, la distinción entre ambos tipos de partículas no puede realizarse con las determinaciones analíticas habituales.

En el estudio sobre prevención primaria con genfibrozilo (Helsinky Heart Study), los individuos que más se beneficiaron en relación con la prevención de la EIC fueron aquellos con aumento de triglicéridos y reducción de cRDL, lo cual sugiere que es útil reducir los triglicéridos aumentando, al mismo tiempo, el cRDL.

En los últimos años ha cobrado mayor importancia la concentración de triglicéridos en la identificación del denominado síndrome X, en el que coexiste una moderada elevación de los triglicéridos con RDL baja, obesidad troncular, hipertensión arterial e intolerancia hidrocarbonada acompañada de un riesgo cardiovascular elevado y que parece tener como nexo patogénico un estado de resistencia a la insulina con hiperinsulinismo. Volver a Menú

Consecuencias de la reducción de la colesterolemia.

Se ha observado que los estudios de intervención para disminuir el colesterol plasmático, aunque se acompañan de una disminución de la mortalidad cardiovascular, no afectan a la tasa global de mortalidad y en algún estudio la aumentan. En general se ha señalado que ello es debido a un aumento en la tasa de mortalidad por causas diferentes a la patología cardiovascular, cáncer y muertes violentas, especialmente. Sin duda este aspecto ha restado convicción a la hora de implementar programas de intervención sobre las hiperlipemías.

Los estudios epidemiológicos revelan que las comunidades con una baja tasa de colesterolemia y, en consecuencia, de mortalidad cardiovascular tienen una esperanza de vida igual o superior a las sociedades occidentales y menor tasa de mortalidad por cáncer de colon, mama, próstata, neoplasias relacionadas con niveles bajos de colesterol. De igual manera, los estudios experimentales evidencian que la frecuencia de estos tumores guarda relación con la ingesta grasa.

El análisis de los numerosos estudios prospectivos revela datos contradictorios pero en la mayoría no se observa relación entre el descenso del colesterol y la mayor frecuencia de cáncer. Por el contrario, la frecuencia del pólipo adenomatoso (precursor del de colon) y, en algún estudio, el cáncer de colon, guardan relación con niveles elevados de colesterol. Otros estudios señalan que niveles inferiores a 160 mg/dl están relacionados con una mayor frecuencia de cáncer de colon. En cualquier caso, concentraciones de colesterol de este orden se alcanzan infrecuentemente en pacientes en tratamiento hipocolesterolemiante. Por el prolongado tiempo de evolución subclínica del cáncer, es muy posible que en algunos estudios se haya incluido a pacientes con cánceres sin diagnosticar. Por otro lado, se sabe que el colesterol puede disminuir como consecuencia del cáncer de colon por varios mecanísmos: enfermedad crónica con malnutrición y pérdida de peso, aumento de los receptores para LDL por acción de las citoquinas, etc.

También se ha señalado el incremento de las muertes de causa violenta como consecuencia del tratamiento de la hipercolesterolemia. Sin embargo, esta causa de muerte no es más frecuente en los países con niveles bajos de colesterol y es probable que dado que el punto final de los estudios de intervención ha sido la patología cardiovascular, se hayan incluido pacientes con elevado riesgo de muerte violenta. Finalmente, el número de pacientes seguidos en los estudios prospectivos ha sido pequeño para poder valorar con certeza otras causas de muerte diferentes de las cardiovasculares, por lo que es preciso diseñar un estudio con tal objetivo.

Como resumen, no existen evidencias de que el descenso de las concentraciones de colesterol logrado por intervenciones dietéticas y farmacológicas se acompañe de aumento de mortalidad por causas diferentes a las de origen cardiovascular. En cualquier caso, tal riesgo nunca sería inexistente con concentraciones de colesterol superiores a 160 mg/dl. Por último, con los medios actuales, es prácticamente imposible alcanzar concentraciones inferiores a 160 mg/dl de colesterol total en pacientes hipercolesterolémicos en tratamiento. Volver a Menú

CRITERIOS DE GARANTÍA DE CALIDAD EN LAS MEDICIONES DE LÍPIDOS.
CONTROL DE LA VARIABILIDAD PREANALÍTICA Y ANALÍTICA

La detección y el diagnóstico de las hiperlipemias es siempre un proceso en el que interviene de forma decisiva el laboratorio. Los puntos de corte o valores de decisión suelen encontrarse en zonas de la distribución de valores para un parámetro en concreto (colesterol total, cLDL, triglicéridos o cRDL) que implican a un elevado porcentaje de la población. Es decir, que no están situados en los extremos de la distribución estadística de los parámetros utilizados. Este hecho implica que la variabilidad en las concentraciones de un parámetro concreto puede hacer tomar una decisión errónea en numerosas ocasiones.

Para evitar el importante gasto sanitario que supone este hecho, es imprescindible utilizar las medidas que sean necesarias para minimizar las variaciones preanalíticas y analíticas de los parámetros utilizados. Volver a Menú

La variabilidad preanalitica es la relacionada tanto con la variabilidad intrapersonal, como con la variabilidad de la preparación del paciente antes de realizar la extracción de sangre destinada al análisis.

La parte de variabilidad considerada como intraindividual es dificilmente minimizable, pero debe ser conocida para poder valorar su impacto en la interpretación de las pruebas analíticas. La única manera de que pueda disminuir es la de aumentar el número de determinaciones por individuo, por lo que para minímizar la variabilidad se considera imprescindible realizar 2 determinacíones y mejor 3, separadas por un intervalo de 3 semanas.

En general, en España podemos asumir que la variabilidad intraindividual del colesterol es de aproximadamente un 6%, un 20-24% la de los triglícéridos y un 8-10% la del cIIDL. Respecto a la variabilidad dependiente de la preparación del paciente, se puede disminuir siguiendo las normas emitidas en su momento por la Sociedad Española de Química Clínica, y que de forma resumida son las siguientes:

La variabilidad analítica debe ser la menor posible, dentro de un margen lógico. En general, se asume que la variabilidad analítica consigue su menor contribución a la variabilidad global de una determinación cuando su valor es aproximadamente la mitad de la variabilidad intraindividual. De esta manera, una cifra adecuada de colesterol total se situaría en un coeficiente de variación no superior al 3%. Un descenso mayor de la imprecisión analítica no se vería traducido en una mejora de la variabilidad global. Existen diversas recomendaciones posibles para mejorar la variabilidad analítica, pero las más lógicas podrían ser las siguientes:

Respecto a las pruebas de laboratorio, el perfil analítico preferido debe ser el de colesterol, triglicéridos y cHDL. El cLDL puede estimarse mediante la fórmula de Friedewald, pero teniendo siempre en cuenta una serie de factores:

  1. Pacientes con ECV definida.
  2. Pacientes con colesterol > 200 mg/dl. Volver a Menú

DIAGNÓSTICO DEL RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN FUNCIÓN DE LAS CONCENTRACIONES DE LÍPIDOS

Establecimiento de niveles de riesgo

Al ser la arteriosclerosis un proceso multifactorial del que se conocen varios factores de riesgo, no parece oportuno establecer una categorización del riesgo de ECV únicamente en virtud de unas concentraciones concretas de lípidos plasmáticos y parece obligado establecer un "riesgo global" basado en el análisis de presencia y grado de los principales factores de riesgo. Los factores de riesgo de enfermedad coronaria con entidad suficiente como para ser considerados de forma clara, además de la concentración de colesterol total y cLDL, en esta categorización son los siguientes: hipertensión, obesidad, tabaquismo, cHDL inferior a 35 mg/dl, sedentarismo, sexo masculino, posmenopausia, diabetes, historia familiar de ECV precoz, y antecedentes personales de ECV. De acuerdo con la presencia de los mencionados factores de riesgo, podemos definir diversos niveles de riesgo (tabla 2).

Sin riesgo

Aunque no exista ninguna condición que podamos considerar de forma absoluta como carente de riesgo de enfermedad cardiovascular, si se puede hablar de situación deseable cuando la concentración de colesterol plasmático es inferior a 200 mg/ dí. En estos casos, siempre y cuando no se trate de un paciente con enfermedad coronaria establecida, aunque existan Otros factores de riesgo cardiovascular y sea conveniente su control, no es necesario intervenir sobre las concentraciones de colesterol. Volver a Menú

Tabla 2. Riesgo derivado de las cifras de colesterol objetivos de la intervención

Riesgo Colesterol (mg/dl) Otros factores de riesgo Objetivo (cLDL, mg/dl)
Deseable < 200 Independiente -
Ligeramente aumentado 200-300 No 175
Moderadamente aumentado 200-300 + 1 FR no lipídico o cHDL < 35 mg/dl 155
  200-300 + 2 FR no lipídico o + 1 FR grave  
Alto riesgo > 300 Independiente de presencia de ECV 135

FR: factor de riesgo; ECV: enfermedad cardiovascular

Riesgo ligero

Consideramos riesgo cardiovascular ligero en pacientes con concentración de colesterol plasmático total entre 200 y 300 mg/dl, sin otros factores de riesgo cardiovascular asociados. En estas circunstancias el riesgo de enfermedad cardiovasculár empieza a aumentar de forma notable, pero en ausencia de factores de riesgo asociados la actitud debe ser relativamente conservadora. Volver a Menú

Riesgo moderado

Consideramos riesgo cardiovascular moderado en individuos con concentraciones de colesterol total entre 200 y 300 mg/dl asociado a un factor de riesgo no-lipídico o una concentración de cIIDL inferior a 35 mg/dl. Aunque es una situación similar a la anterior, la presencia del citado factor potencia el riesgo de ECV y por tanto se requiere una mayor atención del individuo portador.

Alto riesgo

Estos individuos requieren en todos los casos, con independencia de la combinación de factores responsables del riesgo cardiovascular, una atención especial para prevenir la ECV. Consideramos que existe alto riesgo cardiovascular en las siguientes circunstancias:

1. Individuos con concentración de colesterol plasmático total superior a 300 mg/dl, independientemente de la presencia concomitante o no de otros factores de riesgo cardiovascular asociados.La coexistencia de otros factores de riesgo cardiovascular potenciaría aún más el riesgo global.

2. Individuos con concentración de colesterol plasmático total entre 200 y 300 mg/dl con dos o más factores de riesgo cardiovascular asociados o con un factor de riesgo de grado severo.

3. Individuos que han padecido un accidente cardiovascular agudo independientemente de la concentración de colesterol actual. Éstos forman parte de un colectivo en el que las medidas de intervención deben ser más estrictas (Véase el artículo "Evidencias clinicoexperimentales y recomendaciones para el tratamiento de la hiperlipidemia en pacientes con cardiopatía isquémica" en este mismo número de la Revista). De todos modos, los requisitos mínimos para el tratamiento son los descritos a continuación para la población de alto riesgo. Volver a Menú

Pruebas de laboratorio

De acuerdo con las estrategias mencionadas anteriormente, para la detección de pacientes en los que no es necesario progresar en la definición del riesgo lipídico global es suficiente con la determinación del colesterol total. Si la concentración de colesterol total es inferior a 200 mg/dl, puede considerarse que la situación es de riesgo "deseable", y no es necesario realizar ninguna prueba adicional hasta transcurridos 5 años (a menos que circunstancias especiales del individuo lo aconsejen).

Cuando la concentración de colesterol total sea superior a 200 mg/dl, es necesario repetir la determinación para minimizar la variabilidad intraindividual y añadir las determinaciones de triglicéridos y cHDL (perfil mínimo). Estas dos determinaciones adicionales y la obtención de otros datos de la historia clínica y de la exploración fisica son imprescindibles para intentar definir claramente el nivel del riesgo global del individuo.

En este contexto, el descenso del cIIDL (< 35 mg/dl) debe considerarse un factor de riesgo independiente. La concentración de triglicéridos, con un valor deseable inferior a los 200 mg/dl, también debe ser tenida en cuenta al valorar el riesgo global, aunque con dudas en el caso de hipertrigliceridernias aisladas. Volver a Menú

Clasificación y diagnóstico de las hiperlipemias

En principio, se considera como hiperlipemia cualquier situación caracterizada por una concentración de colesterol superior a 200 mg/dl o de triglicéridos superior a 200 mg/dl. A partir de aquí, se hace necesario establecer algún tipo de clasificacion.

Tabla 3. Clasificación fenotípica de las hiperlipemias

Fenotipo Lipoproteínas aumentadas Aspecto del suero
I Quilomicronemia Lechoso. Tras reposo capa cremosa e infranadante transparente
IIa LDL Transparente
IIb VLDL y LDL Transparente o ligéramente opalescente
III IDL Opalescente. Puede aparecer una fina capa cremosa tras reposos
IV VLDL Opalescente. No aparece capa cremosa tras reposo
V Quilomicrones y VLDL Opaco. Tras reposo capa cremosa e infranadante opalescente

El primer sistema de clasificación de las hiperlipemias fue el propuesto por Fredrickson, y ha recibido la denominación de clasificación fenotípica (tabla 3). Este sistema de clasificación, ampliamente utilizado, sólo informa de la apariencia del pías-ma y es poco práctico desde el punto de visía de las características clínicas de los pacientes clasificados, razones por las que no parece oportuno perpetuar su uso.

Otro sistema de clasificación es el conocido como clasificación genética (tabla 4). Ésta incorpora datos acerca de las características clínicas y genéticas de los pacientes e intenta clasificar las hiperlipemias en virtud de los defectos genéticos conocidos o de determinados genes "candidatos". No obstante, este tipo de clasificación es complejo, con frecuencia dificil de aplicar a muchos de los pacientes que acuden a la consulta y, lo que es más importante, no aporta ventajas decisivas en el momento de adoptar decisiones de intervención sobre un individuo concreto. Volver a Menú

El tercer tipo de clasificación y recomendado por este documento para su uso en asistencia primaría es el conocido como clasificación terapéutica o clasificación simplificada. Se trata de un sistema muy accesible que requiere pruebas analíticas limitadas.

Tabla 4. Hiperlipemias primarias

Alteración genética Fenotipo Riesgo ECV Defecto Bioquímico
Hiperquilomicronemia I, V - Lipoproteinlipasa, Apo C II, otros
Hipercolesterolemia familiar monogénica IIa +++ Diferencia receptores LDL
Hipercolesterolemia poligénica IIa + Desconocido
Hiperlipemia familiar combinada IIa, IIb o IV ++ Desconocido
Hipertrigliceridemia IV +/-? Desconocido
Disbetalipoproteinemia familiar III ++ Fenotipo E2/E2 + otros genes inductores de hiperlipemia

Clasificación simplificada

Se basa únicamente en las concentraciones de colesterol y triglicéridos plasmáticos. No obstante, tras la definición de cada uno de los tipos de hiperlipemia, la decisión de intervención se basa en la concentración del cLDL, lo que en general requiere identificar la concentración del cHDL, y en la coexistencia de otros factores de riesgo cardiovascular, es decir, en la evaluación del riesgo global del paciente. Los tipos de hiperlipemias definidos por esta clasificación son los siguientes (fig. 5):

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE

El principal objetivo del tratamiento hipolipemiante es frenar el desarrollo del proceso ateroma-toso. Por esta razón, el tipo de intervención a desarrollar ante un paciente concreto dependerá de su riesgo cardiovascular global. En términos generales, siempre es aconsejable iniciar la intervención con medidas conservadoras, y únicamente cuando estas son insuficientes puede ser conveniente considerar el uso de fármacos.

Teniendo en cuenta el riesgo cardiovascular global, se han definido tres situaciones concretas: riesgo ligero, riesgo moderado y alto riesgo. En cada caso, los objetivos terapéuticos concretos implican conseguir concentraciones de cLDL inferiores a 175, 155 y 135 mg/dl, respectivamente.

Respecto del tipo de intervención a utilizar (tabla 5), se recomienda iniciar medidas conservadoras cuando la concentración de cLDL está por encima de los valores deseables. El tratamiento farmacológico se iniciará sólo si las concentraciones de cLDL superan 190 mg/dl en pacientes con riesgo ligero, 180 mg/dl en pacientes con riesgo moderado o 160 mg/dl en pacientes de alto riesgo. Si con medidas conservadoras las concentraciones de cLDL se encuentran por encima de las deseables, pero por debajo de las indicadas para el tratamiento farmacológico, lo más recomendable es intensificar y reforzar las medidas conservadoras indicadas y que describiremos más adelante. Volver a Menú

PROTOCOLOS DE ACTUACIÓN

En apartados anteriores se clasifican las hiperlipemias en tres tipos característicos (clasificación simplificada o terapéutica). Los criterios de actuación son distintos en cada una de ellas, y se revisan por separado.

Tabla 5. Valores de inicio de intervención y diana (CLDL, mg/dl) según el nivel de riesgo cardiovascular basal

Tipo de intervención Riesgo ligero Riesgo moderado Riesgo alto
Dieta Basal
Dieta Objetivo
> 175
< 175
<155
<155
>135
<135
Fármacos
Objetivo
>190
< 175
>180
<155
>160
< 135

Figura 5

 

Hipercolesterolemia (fig. 6)

En pacientes hipercolesterolémícos (colesterol total superior a 200 mg/dl con concentraciones normales de triglicéridos), lo primero es determinar el nivel de riesgo individual. El comportamiento siguiente dependerá del riesgo estimado:

Riesgo ligero

Instaurar medidas conservadoras durante un pe nodo aproximado de 6 meses. Si tras este período de tiempo no se ha conseguido reducir la concentración de cLDL por debajo de 190 mg/dl, puede ser conveniente el inicio de tratamiento farmacológico con el objetivo de conseguir una concentración de cLDL plasmático inferior a 175 mg/dl.

Si las medidas conservadoras han conseguido el objetivo (cLDL < 175 mg/dl), se deberá revisar de nuevo al paciente al cabo de 2-3 años. Si con las medidas conservadoras no se consigue el objetivo de situar el cLDL por debajo de 175 mg/dl pero este se encuentra por debajo de 190 mg/dl, es conveniente intensificar las medidas conservadoras y controlar al paciente con mayor frecuencia (aproximadamente 6 meses).

Riesgo moderado

Instaurar medidas conservadoras durante un período aproximado de 3 meses y posteriormente actuar como en el caso anterior. En este tipo de pacientes los valores de decisión son cLDL de 180 mg/dl para el inicio del tratamiento farmacológico, y cLDL de 155 mg/dl como objetivo. En este caso elperíodo de intervalo de revisión una vez conseguído el Control con las medidas conservadoras es de un año. Volver a Menú

Figura 6

Alto riesgo

Instaurar medidas conservadoras durante un pcríodo mínimo de 2 meses y posteriormente actuar como en los casos anteriores. Debe tenerse en cuenta que los valores de decisión en pacientes de alto riesgo son un cLDL superior a 160 mg/dl para el inicio del tratamiento farmacológico, con el objetivo de conseguir una concentración de cLDL inferior a 135 mg/dl.

En este caso, el intervalo recomendado para la revisiórí de los pacientes que hayan alcanzado el objetivo con medidas conservadoras es de 2-6 meses. Debe tenerse en cuenta que éste es un grupo de pacientes de alto riesgo en el que el esfuerzo para conseguir concentraciones de cLDL inferiores a 135 mg/dl será considerable, y por lo tanto más dificil de mantener. Volver a Menú

Hipertrigliceridemia (fig. 7)

Remos definido como hipertrigliceridémicos a aquellos pacientes con concentraciones de triglicéridos superiores a 200 mg/dl y concentraciones normales de colesterol (inferiores a 200 mg/dl). En este caso es conveniente diferenciar dos tipos de pacientes: aquellos cuya concentración de triglicéridos es superior a 400 mg/dl, y aquellos cuya concentración de triglicéridos se encuentra entre 200 y 400 mg/dl.

- Triglicéridos superiores a 400 ,ng/dl: en este grupo de pacientes hay que tener en cuenta otras complicaciones agudas derivadas de la posibilidad de que los triglicéridos aumenten de forma importante. Por ello, es conveniente instaurar medidas conservadoras Con supresión absoluta del alcohol y revísar su efecto al cabo de un mes. Si tras este período de tiempo sus triglicéridos se han normalizado, lo más recomendable es reforzar las medidas conservadoras instauradas y espaciar la próxima revisión a un año. En el caso de no haber conseguido normalizar los triglicéridos. es conveniente intentar un diagnóstico etiológico y en muchos casos iniciar un tratamiento farmacológico (dependiendo del diagnóstico obtenido).

Figura 7

- Triglicéridos entre 200 y 400 íngtdl: en este grupo de pacientes es conveniente instaurar medidas conservadoras con supresión del alcohol durante un período de tiempo de 3 meses. Si Íranscurrido este tiempo Tos triglicéridos se han normalizado lo más adecuado es reforzar las medidas conservadoras y realizar una nueva revisión a los 3 años. Si los triglicéridos no se han normalizado, y existe un riesgo cardiovascular elevado junto con una concentración de cHDL inferior a 35 mg/dl, será conveniente el tratamiento farmacológico. Si los triglicéridos no se han normalizado pero el paciente no es de alto riesgo, lo más adecuado es intensificar y reforzar las medidas conservadoras y revisar al paciente tras 6-12 meses.

Hiperlipemia combinada (fig. 8)

Hemos definido como hiperlipemia combinada elevaciones simultáneas de las concentraciones de colesterol (> 200 mg/dl) y de triglicéridos (> 200 mg/dl). Al igual que en el caso anterior es conveniente distinguir dos tipos de pacientes: aquellos con concentraciones de triglicéridos superiores a 400 mg/dl, y aquellos con concentraciones de tríglicéridos entre 200 y 400 mg/dl.

- Triglicéridos superiores a 400 mg/dl: si la concentración de colesterol es inferior a 250 mg/dl, debe actuarse como en el caso de la hipertrigliceridemia. Si la concentración de colesterol es superior a 250 mg/dl, es conveniente remitir al paciente a una clínica de lípidos para su correcto diagnóstiCo. En estos casos los errores en la utilización de la fórmula de Friedewald pueden tener un impacto importante en el diagnóstico del paciente. Por otra parte, en este grupo de pacientes es posible encontrar disbetalipoproteinemias familiares, que es conVeniente detectar.

- Triglicéridos enire 200 y 400 tu g/dl: si la concentración de colesterol es inferior a 250 mg/dl, el paciente debe ser tratado como en el caso de una hipercolesterolemia. Si la concentración de colesterol es superior a 250 mg/dl, como en el caso anterior, el paciente preferiblemente deberá ser remitido a una clínica de lípidos. Volver a Menú

TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE

En todos aquellos pacientes en los que sus concentraciones de cHDL o de triglicéridos no sean las deseables, es conveniente iniciar diversas medidas correctoras, primero conservadoras, y si no es suficiente medidas farmacológicas según los protocolos de actuación indicados anteriormente. De cualquier forma, se debe tener presente que cualquier tipo de intervención ante una hiperlipemia debe ser considerada una intervención a largo plazo. El abandono de estas medidas situaría al paciente en tratamiento en el nivel de riesgo inicial.

Medidas conservadoras

Se consideran "medidas conservadoras" todas aquellas que no implican el uso de fármacos y que van dirigidas a modificar hábitos de vida que puedan influir sobre las concentraciones plasmáticas de cLDL o de triglicéridos. Las principales son las siguientes:

Recomendaciones nutricionales

Un 50% de la población presenta concentraciones plasmáticas de lípidos superiores a los límites deseados. Tan elevada frecuencia hace costoso identificar a todas esas personas para someterlas a una prevención primaria individualizada. Por otra parte la gran mayoría de los individuos con hiperlipemia padecen elevaciones de colesterol leves o moderadas, lo que permitirá normalizar su alteración lipídica con recomendaciones dietéticas adecuadas, muy especialmente aquellos con peso superior al deseable. Volver a Menú

Además, una dieta saludable, con normalización del peso, tiene un efecto beneficioso sobre otros aspectos de la salud, entre los que merece destacar la relación inversa entre el consumo de grasas y ciertos tipos de neoplasias y la corrección de otros factores de riesgo asociados al sobrepeso, como son la hipertensión arterial y la intolerancia a los carbohidratos. Todo ello justifica el que se elaboren unas recomendaciones dietéticas generales, aplicables a toda la población, lo que redundara en una importante reducción del número de sujetos portadores de factores de riesgo y evitará recurrir, para su control, a medidas dietéticas o farmacológicas especiales.

Figura 8

Los objetivos de una dieta recomendable para la población en general son los que detallamos a continuación:

  1. Aportar suficientes calorías para atender a las necesidades energéticas de los individuos sanos pero que eviten o corrijan el sobrepeso.
  2. Poseer un efecto hipolipemiante, sobre todo de reducción del colesterol LDL.
  3. Prevenir el desarrollo de hipertension.
  4. Aportar suficientes minerales, oligoelementos y vitaminas.
  5. Adaptación al buen paladar y a los hábitos dietéticos de la población a quien se dirigen las recomendaciones.

En cuanto a la dieta recomendable, véase el artículo "Dieta y enfermedades cardiovasculares. Recomendaciones de la Sociedad Española de Arteriosclerosis", en este mismo número de la Revista.

Tratamiento farmacológico

Para muchos pacientes, el seguimiento de medidas conservadoras puede ser efectivo y evitar el uso de fármacos hipolipemiantes. Sin embargo, en aquellos pacientes cuyo riesgo de enfermedad coronaria es alto, o en los que la respuesta a la dieta es insatisfactoria, hay que acudir a un tratamiento farmacológico.

Una vez decidida la administración de un fármaco, la duración del tratamiento debe ser indefinida. Por esta razón, y teniendo en cuenta el hecho de que los fármacos hipolipemiantes no están exentos de efectos secundarios, y que su precio es elevado, hay que valorar adecuadamente la necesidad del tratamiento farmacológico, y aplicarlo sólo cuando estemos seguros de que la dieta no es efectiva (que debe quedar instaurada como definitiva). Volver a Menú

Tipos de fármacos utilizables

Atendiendo a los pasos del metabolismo de las lipoproteinas en los que actúan los fármacos hipolipemiantes, podemos clasificarlos en los siguientes grupos:

  1. Inhibición de la absorción del colesterol.
  2. Inhibición de la síntesis y degradación de VLDL.
  3. Inhibición de la lipólisis en tejido adiposo.
  4. Aumento de la captación de LDL por receptores hepáticos: bloqueo de la reabsorción intestinal de ácidos biliares; inhibición de la síntesis hepática de colesterol.
  5. Inhibición de la oxidación de la LDL.

Los fármacos hipolipemiantes más utilizados son los que se agrupan en los mecanismos de acción 2-5. Estos fármacos son los siguientes: a) derivados del ácido clorofenoxusobutírico (fibratos, grupo 2); b} ácido nicotínico (grupo 3); e) resinas de intercambio iónico (grupo 4.1); d) inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa (grupo 4.2), y e) probucol (grupo 5).

Fibratos (tabla 6). Son un numeroso grupo de fármacos derivados del clorofenoxusobutirico. Entre ellos, los más utilizados en la práctica son:

gemfibrozilo, bezafibrato, fenofibrato, ciprofibrato y clofibrato.

El clofibrato fue el primero en utilizarse, en los años 1960-1980, demostrando ser un potente fármaco hipolipemiante con un marcado efecto de disminución de las VLDL y un moderado efecto sobre las LDL. Sin embargo, sus efectos secundarios a largo plazo eran importantes: los pacientes tratados con clofibrato mostraron una incidencia de litiasis biliar tres o cuatro veces mayor que un grupo control; en experimentos realizados en ratones, se observó que alguno de ellos desarrolló un cáncer de hígado, y por último se demostró, en un estudio con humanos, una mayor incidencia de la mortalidad no cardiovascular (principalmente neoplásica). Todo este conjunto de hechos ha provocado que este fármaco prácticamente haya dejado de utilizarse.

Posteriormente surgieron el resto de los fármacos de este grupo. Estos últimos fármacos, derivados del clofibrato y agrupados bajo el nombre genérico de fibratos, parecen estar exentos de los efectos indeseables antes mencionados. Volver a Menú

Su acción hipolipemiante se debe fundamentalmente a la inducción del descenso de la concentración de las VLDL. Este descenso se produce por dos mecanismos bien diferenciados: el primero es la reducción de la síntesis de las VLDL por mecanismos todavía desconocidos, y el segundo consiste en el aumento de la degradación de las lipoproteinas ricas en triglicéridos, a través de la inducción de la actividad de la lipoproteinlipasa. Además, para alguno de estos fármacos se ha descrito un

Tabla 6. Fibratos

1. Fármacos disponibles en la actualidad
Alufibrato
Bezafibrato:
Bezafibrato Retard:
Binifibratoa:
Clofibrato:
Etofibratoa:
Fenofibrato:
Fenofibrato Retard:
Gemfibrocilo:
1 g, dos veces al día
200 mg, tres veces al día
400 mg, una vez al día
600 mg, tres veces al día
1 g, dos veces al día
300 - 600 mg, tres veces al día
100 mg, tres veces al día
250 mg, una vez al día
600 mg, dos veces al día

2. Mecanismo de acción

Disminuyen la síntesis de triglicéridos y aumentan la actividad de la lipoproteinlipasa

3. Efectos biológicos

* Descenso de la concentración plasmática de la VLDL y, en consecuencia, de los triglicéridos
* Aumento de la concentración de cHDL dependiente de la dósis.
*Efecto variable sobre el cLDL, dependiendo de la enfermedad de base y del tipo de fibrato. En casos de hipertrigliceridemias graves con importantes descensos del cLDL éste puede aumentar con el tratamiento.
*Descenso del fibrinógenoy de la fosfatasa alcalina

4. Forma de administración

Preferentemente tras las comidas. En las formas retard, dosis única por la mañana.

5. Interacciones

Los fibratos se unen a la albúmina, por lo que pueden desplazar a otros fármacos. Potencian el efecto de los anticoagulantes orales, por lo que hay que ajustar las dósis de los mismos cuando se asocian ambos tipos de fármacos. En diabéticos pueden aparecer hipoglucemias cuando se asocian clofibrato y sulfonilureas.
La asociación de fibratos con inhibidores de la HMGCoA reductasa puede potenciar los efectos inductores de miositis de ambos fármacos. En este momento está en estudio la asociación de estos fármacos por lo que, mientras no dispongamos de datos concluyentes, es conveniente vigilar más estréchamente a los pacientes en que se utiliza la misma.
En pacientes con insuficiencia renal aumenta la vida media plasmática de estos fármacos por lo que puede ser conveniente reducir las dósis utilizadas

6. Efectos secundarios

Fundamentalmente presrentan efectos gastrointestinales, principalmente náuseas y distensión. Se han descrito casos de miositis y no se puede descartar un aumento de incidencia de litiasis biliar

Se trata de una molécula combinada fibrato-nicotínico

cierto efecto de inhibición no competitiva de la HMGCoA reductasa in vitro. El peso específico de cada uno de estos mecanismos de acción no es el mismo para todas las moléculas que forman parte de este grupo. Volver a Menú

Estos fármacos tienen un potente efecto hipotrigliceridemiante, por lo que pueden ser utilizados en las hiperlipemias con fenotipos lib, 111,1V y V

Tabla 7. Ácido nicotínico

1. Fármacos disponibles en la actualidad
Ácido nicotínico 1-2 g, tres veces al día

2. Mecanismo de acción

Inhibe la degradación de triglicéridos en tejido adiposo (inhibición de la lipasa). Esto provoca una menor llegada de ácidos grasos libres al hígado y un descenso de la producción hepática de VLDL; en consecuencia, también disminuye la producción de LDL.

3. Efectos biológicos

* Importantes descensos de VLDL y LDL.
* La concentración de cHDL suele aumentar de forma importante (incluso más de un 20%).
* Se han descrito efectos inductores de la síntesis de prostaciclinas e inhibidores de la síntesis de prostaglandinas.
* Disminuye la concentración de Lp(a).

4. Forma de administración

La dosis total diaria debe ser de 1-2 g tres veces al día, siempre con las comidas. Por su efecto vasodilatador intenso, que provoca numerosos efectos secundarios, esta dosis debe conseguirse paulatínamente, iniciándose con 0,25 g tres veces al día e incrementándose poco a poco. Puede administrarse aspirina (250 mg/día)previamente para minimizar el efecto vasodilatador cutáneo.

5. Interacciones

No es conveniente su asociación con inhibidores de la HMGCoA reductasa, por su potenciación del desarrollo de miositis.

6. Efectos secundarios

El principal efecto secundario es el de la vasodilatación cutánea. Otros efectos adversos son los relacionados con erupciones cutáneas, alteraciones gastrointestinales, hiperuricemia, hiperglucemia y disfunción hepática.

que no puedan ser controladas por la dieta. Su eficacia hipocolesterolemiante es menor, induciendo descensos de la concentración plasmática de colesterol que oscila entre el 5 y el 20 %, según el fármaco y el tipo de intensidad de la hiperlipemia, razón por la cual su utilidad en las hiperlipemias con fenotipo lía es limitada.

Además de estos efectos, los fibratos inducen aumentos de la concentración de colesterol de MDL (CMDL) que pueden llegar a un 20% en algunos casos. El mecanismo de este efecto sobre la MDL no está aclarado, pero podría estar relacionado con su efecto sobre el metabolismo de las otras lipopt'oteínas, puesto que este aumento de la concentración de cMDL no ocurre en pacientes con hípoalfalipoproteinemias aisladas.

Son fármacos con pocos efectos secundarios. Los más frecuentes (menos del 5% de los pacientes tratados) son: molestias gastrointestinales, dolor abdominal, náuseas, diarreas y en algunos casos erupciones cutáneas, miositis o alopecia. No puede descartarse que en casos aislados puedan tener efecto litogénico.

Ácido nicotínico (tabla 7). Actúa disminuyendo la actividad de la triglicérido lipasa en tejido adiposo. Este efecto provoca un descenso de la lipólisis y el consecuente disminución de la concentración de ácidos grasos circulantes da lugar a una menor disponibilidad hepática de estas moléculas y a una reducción de la síntesis de triglicérídos y de VLDL por parte de este órgano. El hecho de que disminuya la síntesis de VLDL hace que también descienda la producción de LDL a través de la cascada lipolitica y, en consecuencia, se reduce la concentración plasmática de LDL. Volver a Menú

El ácido nicotínico aumenta de una forma marcada las concentraciones de cHDL y es uno de los únicos fármacos (además de la neomicina) capaces de hacer disminuir (del orden de un 20%) las concentraciones plasmáticas de Lp(a). Este fármaco rio se une a las proteínas plasmáticas (por lo que no desplaza a otros fármacos transportados por la albúmina) y se elimina por la orina sin modificar.

Se utiliza principalmente en el tratamiento de los fenotipos hipertrigliceridémicos aunque, como se ha comentado anteriormente, tiene también un importante efecto hípocolesterolemiante. Las dosis utilizadas son de 1-2 g tres veces al día (siempre con las comidas o inmediatamente después de las mismas), que deben ser conseguidas progresivamente a partir de dosis iniciales de 0,25 g, tres veces al día.

Es muy efectivo tanto en la hiperlipemia familiar combinada como en la hipercolesterolemia familiar. Los descensos del colesterol de LDL (con dosis plenas) suelen ser superiores al 20% con aumentos de la MDL de más de un 20% y disminución de los triglicéridos en más del 30%. Cuando se asocia a resinas de intercambio iónico, los descensos de colesterol total oscilan entre el 40 y el 50%.

A pesar de su efectividad como hipolipemiante el uso del ácido nicotínico es muy restringido a causa de sus importantes efectos adversos, que hacen que muchos pacientes no toleren ni siquiera dosis mínimas. Los principales efectos secundarios son: sofoco o rubor (vasodilatación cutánea, que puede exacerbarse con la ingesta de bebidas calientes), junto con cefaleas y sequedad de piel. Estos efectos de vasodilatación pueden minimizarse con la administración de aspirina previa a la del ácido nicotínico. Las alteraciones metabólicas asociadas al uso de este fármaco también son frecuentes, por lo que deben realizarse determinaciones frecuentes de enzimas hepáticas, ácido úrico y glucosa como control del tratamiento. Está contraindicado en pacientes con úlcera gastroduodenal, enfermedad hepática, diabetes o hiperuricemia. Volver a Menú

Tabla 8. Resinas de intercambio jónico

1. Fármacos disponibles en la actualidad
Colestiramina:
Colestipol:
Filicol:
8-24 g. al día, repartidos en dos-tres tomas
10-30 g. al día repartidos en dos tres tomas
6-24 g. al día repartidos en dos-tres tomas

2. Mecanismo de acción

Estos fármacos fijan de modo irreversible los ácidos biliares en la luz intestinal, impidiendo su reabsorción en el íleon y promoviendo su eliminación fecal. De esta manera se produce una interrupción parcial de la circulación enterohepática de los ácidos biliares y un incremento de la utilización hepática de colesterol para la síntesis de nuevas moléculas de ácidos biliares. Esto provoca una depleción parcial del colesterol hepático e incrementos compensadores tanto de la síntesis de colesterol como de la síntesis de receptores de LDL.

3. Efectos biológicos

* El aumento de la síntesis de receptores hepáticos de LDL produce una mayor captación de esta molécula y, en consecuencia, un descenso de la concentración plasmática de colesterol total y cLDL.
* El aumento de la síntesis de colesterol se acompaña de un aumento en concentraciones plasmáticas de triglicéridos y cVLDL.
* No suele modificarse la concentración de cHDL.

4. Forma de admisnitración

Suspendido en agua o zumo de frutas, preferentemente antes de las comidas. Es aconsejable empezar con dosis bajas (uno o dos sobres al día) o ir incrementando paulatínamente la dosis, para lograr un mejor habituamiento. Para mejorar el sabor puede ser útil preparar diariamente toda la dósis del día siguiente en un contenedor con la bebida preferida y guardarlo en la nevera para repartirlo después en las tomas apropiadas

5. Interacciones

Interfiere con la absorción del hierro y ácido fólico, por lo que a los niños que toman estos fármacos puede ser conveniente administrarles suplementos por vía oral.
Altera la absorción de tiroxina y digoxina, lo cual puede representar un problema, a menos que estos fármacos se administren entre dosis de las resinas. De cualquier manera, ante la administración conjunta de ambos tipos de fármacos, puede ser recomendable ajustar las dosis de los mismos.

6. Efectos secundarios

Fundamentalmente presentan efectos gastrointestinales, principalmente estreñimiento. Su efecto hipertrigliceridante las contraindica en pacientes con elevaciones de las concentraciones plasmáticas de triglicéridos.

 

Resinas de in/ercaitibio ionico (tabla 8). La colestiramina y el colestipol son las dos resinas que más se han utilizado como agentes hipocolesterolemiantes. Son compuestos insolubles al agua, resistentes a las enzimas digestivas y que actúan a nivel del intestino delgado uniéndose a los ácidos biliares, evitando su reabsorción y provocando su eliminación fecal, con la consiguiente interrupción del circuito enterohepático.

La menor disponibilidad hepática de ácidos biliares provoca una mayor utilización de colesterol para su síntesis, lo cual a su vez se traduce en una depleción del colesterol intrahepático. La corrección de este descenso del contenido hepático de colesterol se realiza a través del aumento de su síntesis y del aumento de la síntesis de receptores hepáticos de LDL. Este último fenómeno es el que produce una mayor captación hepática de LDL y, en consecuencia, una caída de sus concentraciones plasmáticas (efecto hipocolesterolemiante). Volver a Menú

El hecho de que las resinas promuevan un aumento de la síntesis hepática del colesterol puede traer consigo un aumento de la secreción de VLDL y por tanto un aumento de la concentración de triglicéridos plasmáticos.

Las resinas son fármacos muy útiles en el tratamiento de la hipercolesterolemia tanto familiar como poligénica, estando descartados en cualquier tipo de hipertrigliceridemia. En pacientes hipercolesterolémicos que toleran bien el fármaco, con dosis de 16 a 24 g diarios, pueden obtenerse descensos del colesterol de LDL (cLDL) que oscilan entre el 20 v el 30% (le sus concentraciones basales.

Las resinas prácticamente carecen de efectos secundarios sistémicos, pero su mal sabor y la frecuente intolerancia gástrica (que sttele acompañar-se de constipación) hacen que sean difícilmente tolerables por muchos pacientes. No obstante, en bastantes casos puede consegutrse una aceptable adherencia al tratamiento si éste se instaura progresivamente y se insiste adecuadamente en la conveniencia del mismo. A pesar de que no se absorben, con frecuencia se han referido elevaciones dc transaminasas relacionadas con la administración de estos fármacos.

En el caso de las hipercolesterolemias monogénicas en niños, las resinas son uno de los únicos fármacos que son administrados en la actualidad.

Inhibidores de la HMGCoA reductasa (tabla 9). Los inhibidores de la HMGCoA reductasa (estatinas), lovastatina, simvastatina y pravastatina, constituyen el grupo de fármacos de más reciente aparición. Su mecanismo de acción consiste en inhibir la síntesis hepática de colesterol al actuar competitivamente sobre la HMGCoA reductasa frenando la producción del ácido mevalónico. Dicha inhibición provoca una depleción del colesterol intrahepático y un aumento compensador de la síntesis de receptores de LDL. Este aumento de la de receptores de LDL es el responsable del aumento de la captación de esta lipoproteina y, en consecuencia, del descenso del cLDL plasmático, que pueden llegar hasta un 30-40% sobre su concentración basal. Volver a Menú

Tabla 9. Inhibidores de la HMGCoA reductasa

1. Fármacos disponibles en la actualidad
Lovastatina:


Simvastatina:


Pravastatina:
10-80 mg. al día en una sóla dosis (se considera como dosis bajas, mediass y altas las de 10, 20 y 40 mg/día, respectivamente)
5-40 mg. al día en una sola dosis (se considera como dosis bajas, medias y altas las de 5, 10 y 20 mg/día, respectivamente)
10-40 mg al día en una sola dosis (rango de dosis similar al caso de lovastatina)

2. Mecanismo de acción

Inhiben la síntesis de colesterol mediante la inhibición competitiva y reversible de la enzima reguladora de la misma (HMGCoA reductasa). Esta inhibición frena la síntesis de colesterol pero no anula completamente la síntesis de otros intermediarios que se producen en la misma vía de síntesis. Esto provoca una depleción parcial del colesterol hepático y un incremento compensador de la síntesis de receptores de LDL. La relación de equipotencia farmacológica de las dosis de estatinas es de simvastatina: lovastatina: pravastatina, 1:2:2

3. Efectos biológicos

* El aumento de la síntesis de receptores hepáticos de LDL produce una mayor captación de esa molécula y, en consecuencia, un descenso de la concentración plasmática de colesterol total y cLDL.
* La concentración de cHDL suele aumentar ligeramente

4. Forma de administración

La dosis total diaria puede tomarse en una sola vez (preferiblemente por la noche) o dividida en dos tomas. En cualquier caso, la lovastatina es recomendable que se tome con las comidas , mientras la pravastatina es conveniente que se administre media hora o una hora antes de la ingesta. Simvastatina no muestra interacción con los alimentos.

5. Interacciones

No es conveniente su administración conjuntamente con ciclosporina, gemfibrozil, ácido nocotínico o eritomicina, a causa del aumento de incidencia de miositis debida a la combinación.
Su administración conjunta con anticoagulantes dicumarínicos puede hacer aumentar el tiempo de protrombina en algunos pacientes.

6. Efectos secundarios

El principal efecto secundario detectado ha sido la aparición de un síndrome miosítico reversible, en aproximadamente un 0,5% de los pacientes.
También han sido descritos diversos efectos gastrointestinales. En algunos pacientes se han observado aumentos transitorios de transaminasas y rash cutáneo. En la actualidad, parece que los temores de que puedan inducir cataratas son infundados.

Su asociación con resinas de intercambio iónico potencia el efecto antes mencionado, por lo que se convierte en un tratamiento altamente eficaz en la hipercolesterolemia familiar heterozigota.Las estatinas son los fármacos más efectivos en el tratamiento de las hipercolesterolemias poligénicas y monogénicas heterozigóticas. Volver a Menú

Las dosis varían desde 5 a 80 mg/día, dependiendo del fármaco y de la concentración de cLDL inicial. La dosis inicial usual para las hipercolesterolemias menos severas es de 10-20 mg de lovastatina o pravastatina y 5-10 mg de simvastatina por la noche. Estas dosis pueden ser aumentadas hasta 80 mg de lovastatina repartidos en dos tomas o 40 mg de simvastatina.

Las estatinas no deben ser empleadas en aquellos pacientes con altas concentraciones de VLDL (hiperlipemias con fenotipos 1,1V o V) y su asociación con fibratos está actualmente en estudio. Volver a Menú

Los estudios realizados para comprobar su eficacia y seguridad (fundamentalmente el estudio EXCEL con lovastatina y más de 8.000 pacientes) han demostrado que los efectos secundarios son escasos, y constituyen un grupo de fármacos bien tolerados.

Los principales efectos adversos referidos con las estatinas son molestias gastrointestinales, presentando algunos pacientes cefaleas, insomnio, y excepcionalmente se han registrado mialgias asociadas a aumentos de CPK. Asimismo en algunos casos se han observado aumentos de transaminasas, aunque, por regla general, estos aumentos son de carácter transitorio. Con la utilización de estos fármacos es conveniente realizar controles periódicos de enzimas hepáticas, por lo menos durante el primer año.

Probucol (tabla 10). Se trata de un fármaco hipolipemiante dotado por una parte de una acción hipocolesterolemiante y por otra de una acción antioxidante. Cotí su uso se pueden conseguir descensos de LDL, pero también de RDL, si bien estos últimos cambios tienen un significado incierto.

Su mecanismo de acción ha sido muy discutido. Parece actuar acelerando el aclaramiento plasmático de las LDL, pero sin modificar el funcionamiento de los receptores celulares específicos para esta lipoproteina. El probucol se integra fácilmente en las LDL, modificando su estructura y facilitando el aclaramiento plasmático de estas partículas por vías independientes al receptor Apo B, E. Por otra parte, su efecto antioxidante protege a las LDL de las oxidaciones que dan lugar a su modificación y adquisición de mayor poder aterógeno. Recorde mos que la LDL oxidada es la que lesiona con mayor facilidad el endotelio, inhibiendo la motilidad de los macrófagos y favoreciendo la formación de células espumosas. Volver a Menú

Tabla 10. Probucol

1. Fármacos disponibles en la actualidad
Probucol: 500 mg, dos veces al día

2. Mecanismo de acción

Aumenta la eliminación inespecífica de la LDL. Se integra en la estructura de la LDL e interfiere con su oxidación.

3. Efectos biológicos

* Provoca un moderado descenso de las concentraciones de LDL y de HDL.
* Impide la oxidación de la LDL.
* Reduce significatívamente los xantomas.

4. Forma de administración

Por vía oral, 500 mg dos veces al día.

5. Interacciones

No se han descrito

6. Efectos secundarios

Han sido descritos diversos efectos gastrointestinales. También han sido descritos alargamientos del Q-T que hacen que no esté indicado en pacientes con problemas de conducción

El probucol también promueve un descenso de la concentración del colesterol de RDL, probablemente de forma secundaria al aumento de la actividad de la proteína transferidora de lípidos neutros. Este hecho causó preocupación, pero hasta el momento no se han demostrado consecuencias clínicas que puedan relacionarse con el mismo. Volver a Menú

Su principal uso se encuentra en las hipercolesterolemias, careciendo de efectos sobre las concentraciones plasmáticas de triglicéridos. Se pueden conseguir descensos del cLDL del 15 al 20% de sus concentraciones basales, que suelen acompañarse de descensos del cHDL que en algunos casos pueden llegar hasta el 15%, aunque, como hemos dicho, el significado de estos cambios no está claro.

El probucol se almacena en el tejido adiposo. Sus principales efectos secundarios (es uno de los fármacos con menos efectos secundarios) son diarreas, flatulencias, náuseas, dispepsias y modificacíones electrocardiográficas que hacen que deba utilizarse con mucho cuidado en pacientes con alteraciones del ritmo cardiaco. Es un fármaco que se está utilizando en los niños sin que se hayan descrito efectos indeseables. Volver a Menú

Terapéutica colubinoda. Existen casos en los que la administración de un solo fármaco no es suficiente para el control de una hipercolesterolemia severa.

Tabla 11. Tratamiento farmacológico de las hiperlipemias. Fármacos de elección

Hiperlipemia Objetivo Fármacos de primera elección
Hipercolesterolemiaa Descenso de cLDL de:  
  10-15 % Resinas
Dosis bajas de estatinas o fibratos
  15-25 % Resinas
Dosis medias de estatinas
  > 25 % Resinas
Dosis altas de estatinas
Hipertrigliceridemia   Fibratos
Hiperlipemia mixta Descenso fundamental de colesterol Como en el caso de las hipercolesterolemias
  Descenso fundamental de triglicéridos Fibratos

En estos casos puede intentarse la combinación de dos fármacos, a ser posible con mecanismos de acción complementarios. Otra de las razones para acudir a la terapéutica combinada puede ser la de intentar disminuir los efectos secundarios de cada uno de los fármacos utilizados, reduciendo la dosis utilizada de cada uno de ellos (no obstante, de momento se dispone de poca información acerca de la eficacia de esta segunda aproximación). Las combinaciones más utilizadas son: a) resinas de intercambio iónico + fibratos; b> resinas de intercambio iónico + ácido nicotínico; c) resinas de intercambio iónico + inhibidores de la RMCCoA reductasa, y d) inhibidores de la RMGCoA reductasa + ácido nicotínico. Volver a Menú

En las combinaciones que incluyen el ácido nicotínico hay que ser muy cantos por las alteracíones hepáticas y metabólicas que causa este fármaco.

Recomendaciones farmacológicas (tabla 11)

Tras haber revisado las diversas aproximaciones farmacológicas que existen para el tratamiento de las hiperlipemias, consideramos que en la elección del fármaco más adecuado debemos tener en cuenta diversos factores: su efectividad (no únicamente su eficacia), su tolerancia y su seguridad (pocos efectos secundarios). Además, es conveniente realizar las menos pruebas farmacológicas posibles para intentar no someter al paciente a diferentes adaptaciones metabólicas consecutivas. Por esta razón, se considera de primera elección aquellos fármacos que cumplen los mejores criterios de efectividad y seguridad (resinas e inhibidores de la HMGCoA reductasa y fibratos), sin que por ello consideremos que no deban utilizarse el resto de fármacos. Volver a Menú

En los pacientes en los que un tratamiento determinado sea eficaz, éste no debe sustituirse a menos que su efectividad o seguridad disminuya a lo largo del tiempo. Así mismo, en pacientes en los que un fármaco de los no considerados como no de primera elección ofrezca claras ventajas por sus características, debe utilizarse en lugar del recomendado.

A continuación comentamos las principales recomendaciones farmacotógicas:

Hipercolesierolemias. En los pacientes con hipercolesterolemias, la selección y la dosis del fármaco deben depender del descenso de cLDL necesario para conseguir el objetivo concreto deseado. Cuando el descenso deseado sea de hasta un 15%, el fármaco de elección puede ser dosis bajas de estatinas (5 mg/día de simvastatina o 10 mg/día de lovastatina o pravastatina), o bien un fibrato a las dosis recomendadas por el fabricante.

Si el descenso de cLDL deseado es del 15-25%, el fármaco de primera elección son las resinas o estatinas a dosis medias (10 mg/día de simvastatina o 20 mg/día de lovastatina o pravastatina).

Si el descenso deseado es de más de un 25%, los fármacos de primera elección son las resinas o estatinas a dosis altas (20 mg/día de simvastatina o 40 mg/día de lovastatina o pravastatina). Cuando con el fármaco y las dosis indicadas no se consigue el objetivo de cLDL, se recomienda incrementar las dosis de estatinas. Si éstas siguen siendo insuficientes, se optará por la combinación de dosis altas de estatinas con resinas de intercambio iónico (iniciando con 4 g/12 h, y aumentando en caso de ser necesario hasta 12 g/día).

Por el momento, la combinación de estatinas con fibratos no ha demostrado de forma incuestionable su seguridad, y por lo tanto su uso no es recomendable. Si es necesario recurrir a esta combinación, el paciente debe ser seguido de cerca (no se ha descartado que esta combinación pueda inducir la aparición de miositis en algunos pacientes). La administración de resinas de intercambio iónico puede ser considerada en aquellos pacientes que hayan demostrado previamente su tolerancia a ellas o en niños con hipercolesterolemias severas en los que ningún otro fármaco ha demostrado por el momento su seguridad. En cualquier caso las resinas de intercambio iónico deben administrarse de forma progresiva hasta alcanzar la dosis necesaria.

En pacientes tratados con estatinas o fibratos hay que realizar trimestralmente durante el primer año determinaciones de transaminasas y CK (creatincinasa). No obstante, elevaciones de la actividad plasmática de CK inferiores a tres veces los valores normales en una sola determinación y no acompañadas de síntomas musculares, o elevaciones moderadas de transaminasas, no deben ser consideradas motivo de supresión del fármaco. Si las elevaciones de estas actividades enzimáticas son mantenidas, o superan cinco veces los valores normales (en una única determinación), o se acompañan de síntomas clínicos, la administración del fármaco debe interrumpirse inmediatamente. Si durante el primer año de administración de estos fármacos no han aparecido reacciones adversas significativas, el control de los pacientes puede espaciarse con una periodicidad semestral o anual (siempre con la recomendación de acudir al médico en el caso de que aparecieran síntomas clínicos característicos). Volver a Menú

En el caso de que estos fármacos deban ser suspendidos, se recomienda recurrir a la utilización de resinas de intercambio iónico.

Hipertrigliceridemia. En los pacientes con hipertrigliceridemia que requieran tratamiento farmacológico, el fármaco de primera elección son los fibratos. En aquellos pacientes con hiperquilomícronemia por déficit de lipoproteina lipasa o apaCII, los fibratos son poco efectivos y el tratamiento de elección es una dieta muy pobre en grasa, suplementada con triglicéridos de cadena media. Las recomendaciones para el seguimiento de los pacientes tratados con fibratos son similares a las indicadas antes.

Hiperlipemia conibinada. En pacientes con hiperlipemia combinada que requieran tratamiento farmacológico, las indicaciones dependerán del objetivo terapéutico fundamental. Si el objetivo fundamental es reducir la concentración de cLDL más de un 15% y los triglicéridos no están muy elevados (menos de 400 mg/dl), es conveniente iniciar el tratamiento con estatinas y controlar su efecto sobre las concentraciones de triglicéridos. En el resto de pacientes de este grupo el fármaco de primera elección será con frecuencia un fibrato. No obstante, no debemos olvidar la conveniencia de que una proporción importante de los pacientes de este grupo sean remitidos a una clínica de lípidos para su correcto diagnóstico y orientación terapéutica adecuada. FIN

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Santafé de Bogotá Mayo 30 de 1.999
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